Hiệu quả của Chloroquine và Lopinavir/Ritonavir trong điều trị COVID – 2019 ở bệnh nhân nhẹ/tiêu biểu: nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, không dán nhãn, đa trung tâm

Hoạt động khám chữa bệnh tại cơ sở mới
20 Tháng Bảy, 2020
Tuyên bố chung của WHO và UNICEF: Duy trì các dịch vụ tiêm chủng thông thường quan trọng trong đại dịch Covid-19
20 Tháng Bảy, 2020

Bối cảnh

Sự bùng phát của bệnh viêm đường hô hấp cấp do chủng mới của virus Corona (Covid-19) ngày càng nghiêm trọng và chưa có phương pháp điều trị hiệu quả. Phải cần một khoảng thời gian nhất định để nghiên cứu và phát triển thuốc mới và việc sử dụng “thuốc cũ và ứng dụng hoàn toàn mới” mang đến một tiềm năng mới trong điều trị cho các bệnh nhân viêm đường hô hấp cấp do chủng mới của virus Corona. Trong quá trình điều trị, kết quả nghiên cứu cho thấy Lopinavir /Ritonavir được khuyến cáo trong Phác đồ điều trị lân thứ 5. Các nghiên cứu trước đây cho thấy, Chloroquine có thể ức chế sự nhân lên của vi rút Corona bằng nhiều cơ chế khác nhau và sử dụng Chloroquine trong điều trị bệnh nhân bị viêm phổi do nhiễm SARS-CoV-2 có tỷ lệ âm tính acid nucleic trong dịch nhầy cổ họng cao hơn so với sử dụng Lopinavir/Ritonavir. Tuy nhiên, thời gian bán hủy và tác dụng phụ của Chloroquine khác nhau trên các bệnh nhân.

Phương pháp/thiết kế nghiên cứu: Đây là một nghiên cứu lâm sàng, không dán nhãn, đa trung tâm được kiểm soát ngẫu nhiên. Nghiên cứu bao gồm ba giai đoạn: thời gian sàng lọc 1-110 ngày, thời gian điều trị không quá 28 ngày và thời gian theo dõi là 1 tháng. Những người tham gia sẽ được đánh giá vào lúc bắt đầu và vào các ngày 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 21 và 28 sau khi can thiệp bắt đầu. Trong nghiên cứu này, viên nén Chloroquine và Lopinavir/Ritonavir đã được sử dụng để điều trị bệnh nhân dương tính với chủng mới của virus Corona từ ngày 12 tháng 2 năm 2020 đến ngày 31 tháng 5 năm 2020. Hiệu quả và độ an toàn của Chloroquine và Lopinavir/Ritonavir được đánh giá. Đồng thời, phát hiện mối tương quan giữa đa hình di truyền của bệnh nhân với nồng độ ổn định của chloroquine, tác dụng điều trị và các phản ứng bất lợi trong cơ thể. Việc tối ưu hóa và cập nhật kế hoạch điều trị chống vi-rút được cung cấp dựa trên bằng chứng y khoa.

Đây là một nghiên cứu lâm sàng, không dán nhãn, đa trung tâm được kiểm soát ngẫu nhiên để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Chloroquine và Lopinavir/Ritonavir ở bệnh nhân mắc COVID-2019 nhẹ/tiêu biểu. Kết quả của nghiên cứu sẽ cung cấp các bằng chứng lâm sàng có giá trị trong điều trị bệnh viêm đường hô hấp cấp do chủng mới của virus Corona.

Mở đầu

Bệnh nhân viêm đường hô hấp cấp do chủng mới của virus Corona không rõ nguyên nhân đã xuất hiện ở một số cơ sở y tế ở Vũ Hán, Trung Quốc vào tháng 12 năm 2019, sau đó được xác định là một loại coronavirus mới. Vào ngày 30 tháng 1 năm 2020, Tổ chức Y tế Thế giới đặt tên là COVID-2019 (Bệnh do vi rút Corona-2019). Hiện tại, dịch COVID-2019 đang lan rộng ở mọi tỉnh, thành phố ở Trung Quốc. Đến ngày 17 tháng 2 năm 2020, đã có 72.436 ca mắc, 6.242 ca nghi ngờ và 1.868 bệnh nhân tử vong được báo cáo.

Vi rút Corona là một loại vi rút ARN (Ribonucleic Acid) có màng bao. Có 7 chủng vi rút bệnh viêm đường hô hấp phổ biến trên người – HcoV đó là: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 và HCoV-HKU1. SARS-CoV năm 2002 và MERS-CoV (Hội chứng hô hấp Trung Đông) là 2 chủng vi-rút đã gây ra dịch trên toàn thế giới hoặc ở một số khu vực và SARS-CoV-2 gây ra hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng tại Trung Quốc và một số quốc gia khác trong đó có Việt Nam.

Hiện tại, chưa có thuốc điều trị đặc hiệu cho 7 chủng HCoV này. Ủy ban Y tế Quốc gia Trung Quốc đã công bố phác đồ chẩn đoán và điều trị viêm phổi do nhiễm coronavirus mới (phiên bản thứ năm), trong đó đề xuất thử nghiệm Lopinavir Ritonavir (chất ức chế CYP3A, cũng được chuyển hóa bởi CYP3A). Tuy nhiên, trình điều trị cho thấy tác dụng của Lopinavir/Ritonavir trên COVID-2019 là không đạt yêu cầu.

Kết quả nghiên cứu của hai nhóm nghiên cứu độc lập cho thấy chloroquine có hoạt tính chống SARS-CoV ở cấp độ tế bào. Cloroquine phosphate có thể ức chế sự nhân lên của virus trong dòng tế bào Vero E6 do SARS-CoV gây ra, với nồng độ ức chế 50% (IC50) là 8,8 ± 1,2, tương đương với nồng độ chloroquine trong huyết tương trong quá trình điều trị sốt rét cấp tính. Đồng thời, hoạt tính chống vi-rút của chloroquine có thể được kéo dài đến 5 giờ và giảm không đáng kể. Kết quả nghiên cứu của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ cho thấy chloroquine ức chế sự nhân lên của virus bằng cách giảm quá trình glycosyl hóa các thụ thể enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2) trên các tế bào Vero E6 và can thiệp vào sự gắn kết của các thụ thể SARS-CoV và ACE2. HCoV-229E và SARS-CoV đều thuộc nhóm HCoVs. Chloroquine có thể ức chế sự sao chép của HCoV-229E trên dòng tế bào phổi phôi người L132 bằng cách ức chế hoạt hóa protein kinase (MAPK) p38 mitogen. Nghiên cứu mới nhất cho thấy protein S (tăng đột biến) của SARS-CoV-2 có cấu trúc tương tự với SARS-CoV5 và cũng có thể liên kết với thụ thể ACE2 trên bề mặt tế bào chủ thông qua protein S, do đó lây nhiễm tế bào biểu mô của vật chủ. Ở cấp độ tế bào, Remdesivir (GS-5734) và Chloroquine (Sigma-C6628) có thể ức chế hiệu quả sự lây nhiễm SARS-CoV-2 trong in-vitro.

Dựa trên các bằng chứng trên, nhóm nghiên cứu sử dụng một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên không dán nhãn, đa trung tâm để đánh giá hiệu quả của điều trị chống vi-rút Chloroquine phosphate so với Lopinavir/Ritonavir ở những bệnh nhân được chẩn đoán dương tính với SARS-CoV- 2. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng, Chloroquine phosphate có tác dụng kháng vi-rút tốt trong phòng khám (Dữ liệu không được hiển thị) và được tỉnh Quảng Đông và Ủy ban Y tế Quốc gia đánh giá cao. Nó đã được đưa vào phác đồ chẩn đoán và điều trị viêm phổi coronavirus mới của Ủy ban Y tế Quốc gia (phiên bản thử nghiệm 6) vào ngày 19 tháng 2 năm 2020. Tuy nhiên, hiệu quả và an toàn của Chloroquine cần được chứng minh bằng các bằng chứng y học.

Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá sự an toàn của Chloroquine, phát hiện mối tương quan giữa nồng độ thuốc, hiệu quả điều trị và các phản ứng bất lợi bằng cách đo nồng độ của chloroquine phosphate trong máu.

Phương pháp nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu lâm sàng, không mã hóa, đa trung tâm được kiểm soát, điều trị toàn diện. Những người đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu sẽ được chia ngẫu nhiên vào nhóm thử nghiệm (nhóm Chloroquine phosphate) và nhóm đối chứng (Lopinavir / Ritonavir), với 56 bệnh nhân trong mỗi nhóm. Những bệnh nhân đưa vào nghiên cứu sẽ được chọn từ 4 bệnh viện: Cơ sở 5 Bệnh viện Đại học Sun Yat-sen; Bệnh viện Nhân dân số 9 Dongguan, Bệnh viện Nhân dân số 2 Zhongshan và Bệnh viện trung tâm Jiangmen. Nghiên cứu bao gồm ba giai đoạn: giai đoạn sàng lọc từ 1-110 ngày, giai đoạn điều trị không quá 28 ngày và giai đoạn theo dõi là 1 tháng. Những người tham gia sẽ được lấy mẫu theo dõi vào lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu và vào các ngày 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 21 và 28 sau khi can thiệp bắt đầu. Nghiên cứu đánh giá hiệu quả và an toàn của viên nén Chloroquine và Lopinavir/Ritonavir trong điều trị bệnh nhân dương tính với SARS-CoV-2 từ ngày 12 tháng 2 năm 2020 đến ngày 31 tháng 5 năm 2020 nhằm đánh giá sự phù hợp của điều trị bằng thuốc kháng vi-rút, mối tương quan giữa nồng độ ổn định của Chloroquine phosphate, tác dụng điều trị và các phản ứng bất lợi, và mối tương quan giữa đa hình di truyền của bệnh nhân với tác dụng điều trị và phản ứng bất lợi.

Lịch trình thăm khám điều trị và thu thập dữ liệu (còn được gọi là Sơ đồ nghiên cứu lâm sàng) được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1: Lịch trình thăm khám điều trị và thu thập dữ.

Thời gian D0 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D … D10 D … D14 D 28
Phân nhóm
Khám sàng lọc x
Đồng thuận tham gia nghiên cứu x
Phân nhóm x
Thu thập cơ sở dữ liệu x
Điều trị hỗ trợ bằng thuốc
Xây dựng phác đồ x
Đánh giá các phản ứng có hại liên quan đến thuốc x x x x x x x x x x x x
Đánh giá các tác dụng phụ nghiêm trọng
Thu thập dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng
Dấu hiệu sinh tồn x x x x x x x x
Điểm SOFA x x x x x x x
Phân tích khí máu động mạch x x x x x x x
Chu kỳ lấy máu x x x x x x x
Chỉ số đông máu x x x x x x x
Yếu tố gây viêm x x x x x x x
Chức năng gan thận x x x x x x x
CRP x x x x x x x
PCT x x x x x x x
Enzyme cơ và myoglobin x x x x x x x
Lấy dịch hầu họng x x x x x x x x x x x
ECG x x
Nồng độ Chloroquine / máu x x x x x x x x

Những người tham gianghiên cứu:

Tiêu chí lựa chọn

Tiêu chí chọn vào:

(1) Tuổi 18 tuổi;

(2) Đáp ứng tất cả các tiêu chí sau:

  • Lịch sử dịch tễ học;
  • Biểu hiện lâm sàng: sốt; số lượng bạch cầu bình thường hoặc giảm trong giai đoạn đầu của bệnh, hoặc giảm số lượng tế bào lympho; nhiều bóng nhỏ loang lổ và thay đổi kẽ trong giai đoạn đầu của X-quang phổi. Hơn nữa, nó phát triển nhiều thâm nhiễm thủy tinh mặt đất và xâm nhập trong cả hai phổi. Trong trường hợp nghiêm trọng, có thể xảy ra tràn dịch màng phổi.
  • Xác nhận: Trường hợp nghi ngờ và có một trong những bằng chứng gây bệnh sau đây: bệnh phẩm hô hấp, mẫu máu hoặc mẫu phân được phát hiện bằng RT-PCR dương tính với axit nucleic coronavirus mới.
  • Bệnh nhân nhẹ hoặc nói chung;
  • Những người chưa sử dụng thuốc kháng vi-rút.

Tiêu chí loại trừ:

Các tiêu chí loại trừ như sau: Nếu bệnh nhân có bất kỳ điều kiện nào sau đây sẽ không được tham gia vào nghiên cứu.

  • Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với Chloroquine phosphate, Lopinavir và Ritonavir;
  • Bệnh nhân mắc các bệnh về huyết học;
  • Bệnh nhân mắc bệnh gan và thận mãn tính và đến giai đoạn cuối;
  • Bệnh nhân bị rối loạn nhịp tim và bệnh tim mãn tính;
  • Bệnh nhân mắc bệnh võng mạc, giảm thính lực;
  • Bệnh nhân bị bệnh tâm thần;
  • Bệnh nhân phải sử dụng Digitalis vì bệnh tiềm ẩn ban đầu;
  • Viêm tụy;
  • Bệnh máu khó đông;
  • Phụ nữ có thai.

Cỡ mẫu

Trong nghiên cứu này, phương pháp Logrank được sử dụng để so sánh sự khác biệt về thời gian phục hồi lâm sàng giữa hai nhóm bệnh nhân. Theo nghiên cứu hiện tại, thời gian phục hồi lâm sàng trung bình của nhóm đối chứng là 8 ngày, và nhóm thử nghiệm là 4 ngày. Theo sai số α = 0,05, công suất kiểm tra là 0,85 và tỷ lệ giữa nhóm thử nghiệm và nhóm chứng là 1: 1. Xét tỷ lệ mất mẫu = 5%, cỡ mẫu của nhóm thử nghiệm và nhóm chứng không ít hơn 56, như vậy, tổng cộng 112 đối tượng được đưa vào nghiên cứu.

Chọn mẫu

Nhóm nghiên cứu chọn các bệnh nhân nội trú dương tính với SARS-CoV-2 và kiểm tra, xác định xem bệnh nhân có đáp ứng các tiêu chí chọn vào không. Các nhà nghiên cứu sẽ giải thích chi tiết các quy trình nghiên cứu và yêu cầu bệnh nhân ký vào một mẫu đơn chấp thuận tham gia vào nghiên cứu. Tất cả những người tham gia có thể thay đổi ý kiến bất cứ lúc nào trong thời gian tham gia nghiên cứu.

Can thiệp

Các bệnh nhân được chia thành nhóm thử nghiệm và nhóm đối chứng cho các chế độ điều trị tương ứng.

1. Nhóm thuốc đặc trị (Chloroquine phosphate): Viên nén chloroquine phosphate được dùng hai lần một ngày, mỗi lần 0,5 g (tương đương 0,3 g chloroquine). Các mẫu bệnh phẩm trong đường hô hấp phải âm tính axit nucleic coronavirus liên tục trong 3 ngày trước khi ngừng thuốc, tổng thời gian điều trị không quá 10 ngày.

Ức chế kết hợp: Digitaloid, Amiodarone, Domperidone, Droperidol, Haloperidol, Clarithromycin, Methadone, Procainamide, Hydrochlorothiazide, Cisapride, Indapamide, Quinolones.

Tránh dùng đồng thời: Phenylbutazone, Chlorpromazine, Streptomycin, Heparin, Penicillamine, Ammonium Cloride, Monoamine Oxidase ức chế, Triamcinolone.

2. Nhóm đối chứng (Lopinavir / Ritonavir): Lopinavir / Ritonavir được dùng hai lần một ngày, hai viên mỗi lần (tương đương 400mg Lopinavir / 100mg Ritonavir). Các mẫu bệnh phẩm trong đường hô hấp phải âm tính axit nucleic coronavirus liên tục âm tính trong 3 ngày trước khi ngừng thuốc, tổng thời gian điều trị không quá 10 ngày.

Thuốc này là chất ức chế CYP3A và cũng được chuyển hóa bởi CYP3A. Nên không dùng đồng thời với thuốc chuyển hóa bởi CYP3A vì nó sẽ làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương, gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc gây tử vong.

Ức chế kết hợp: Lovastatin, Simvastatin, Cisapride, Quetiapine, Dronedarone, Colchicine, Rifampicin, Rifapentine, Bromocriptine, Ranolazine, Midazolam (uống), Triazolam, Elbasvir, Grazoprevir.

Tránh dùng đồng thời: Atorvastatin, Rosuvastatin, Domperidone, Amiodarone, Disopyramide, Quinidine, Voriconazole, Clarithromycin, Alprazolam, Diazepam, Clonazepam, Niratinib, Abemaciclib.

Người nghiên cứu điền thông tin vào bệnh án trong quá trình điều trị, đảm bảo dữ liệu kịp thời, đầy đủ, chính xác và đúng sự thật. Đồng thời, nhà nghiên cứu điền vào mẫu báo cáo trường hợp sau khi chẩn đoán và điều trị kịp thời cho bệnh nhân để đảm bảo nội dung của mẫu báo cáo trường hợp phù hợp với nội dung trên bệnh án ngoại trú hoặc nội trú. Sau khi quan sát quá trình điều trị của mỗi bệnh nhân, nhà nghiên cứu điền đầy đủ dữ liệu liên quan vào mẫu báo cáo trường hợp và nộp cho trưởng nhóm nghiên cứu tại trung tâm để xem xét và xác nhận chữ ký.

Kết quả:

Kết quả chính

Thời gian phục hồi lâm sàng (không quá 28 ngày), tính từ khi bắt đầu can thiệp bằng thuốc đến khi thân nhiệt trở về bình thường, triệu chứng hô hấp, tần số hô hấp và độ bão hòa oxy trong máu. Đáp ứng đồng thời các tiêu chí sau:

  • Không sốt, nhiệt độ cơ thể ≤37,2℃;
  • Đánh giá các triệu chứng hô hấp (72 giờ liên tục);
  • Tốc độ thở ra ≤24 / phút (trạng thái nghỉ);
  • Oxy máu> 94%;

Kết quả phụ (không quá 28 ngày)

  • Mẫu bệnh phẩm đường hô hấp âm tính với SARS-CoV-2 hai lần liên tiếp (tính từ thời điểm âm tính lần 1);
  • Mẫu bệnh phẩm đường hô hấp, mẫu máu, mẫu phân hoặc tất cả các mẫu khác đều âm tính hai lần liên tiếp với SARS-CoV-2;
  • Chết vì mọi nguyên nhân;
  • Thời gian thân nhiệt trở lại bình thường (tính từ khi phát bệnh);
  • Thời gian ho nhẹ hoặc không ho (ho nặng hoặc trung bình khi tham gia nghiên cứu);
  • Thời gian tiến triển đến mức độ nghiêm trọng, theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm phổi do virus corona chủng mới (phiên bản thử nghiệm 5).
  • Định nghĩa về mức độ nghiêm trọng là bất kỳ trường hợp nào sau đây: tần số hô hấp lớn hơn 30 lần / phút, hoặc oxy máu ngón tay 94% hoặc PaO2 (Áp suất riêng phần của oxy) / FiO2 (Phân số cảm hứng O2) <300mmHg;
  • Thời gian cải thiện hình phổi (CT ngực), việc cải thiện hình ảnh được xác định bởi bác sĩ chuyên khoa X quang dựa trên việc giảm phạm vi và mật độ tổn thương phổi;
  • Tỷ lệ của các tác dụng bất lợi nghiêm trọng.

Đánh giá an toàn và các tác dụng phụ:

An toàn thử nghiệm được theo dõi trong suốt quá trình xét nghiệm. Các xét nghiệm về máu, nước tiểu, chức năng gan: ALT (Alanine aminotransferase) và AST (Aspartate aminotransferase) và chức năng thận: urê máu (BUN) và creatinine (Cr) sẽ được thực hiện trong thời gian thời gian điều trị. Cùng với điều trị, sự an toàn cũng sẽ được đánh giá bằng cách theo dõi các tác dụng phụ (AE) và các dấu hiệu sinh tồn. Một tác dụng phụ (AE) được định nghĩa là một sự kiện y tế bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị của bệnh nhân hoặc đối tượng trong một nghiên cứu, nhưng không nhất thiết liên quan đến nguyên nhân điều trị. Sự kiện bất lợi nghiêm trọng (SAE): thời gian nằm viện kéo dài, tàn tật, ảnh hưởng đến khả năng làm việc, đe dọa tính mạng hoặc tử vong trong quá trình nghiên cứu lâm sàng.

Nghiên cứu viên cần quan sát và ghi nhận bất kỳ sự kiện bất lợi nào xảy ra trong đối tượng trong quá trình nghiên cứu lâm sàng. Khi một sự kiện bất lợi được tìm thấy, điều tra viên có thể thực hiện các biện pháp cần thiết.

Kiểm soát chất lượng

Nghiên cứu này sẽ được tiến hành đồng thời tại bốn bệnh viện và năm biện pháp sau đây sẽ được thực hiện để đảm bảo tính nghiêm ngặt và chất lượng của nó.

(1) Các biện pháp kiểm soát chất lượng

Các nhà nghiên cứu nên áp dụng các quy trình chuẩn để đảm bảo kiểm soát chất lượng nghiên cứu lâm sàng và thực hiện các hệ thống đảm bảo chất lượng. Tất cả các quan sát và phát hiện trong nghiên cứu lâm sàng được xác minh để đảm bảo độ tin cậy của dữ liệu và để đảm bảo rằng các kết luận trong nghiên cứu lâm sàng được lấy từ dữ liệu gốc. Kiểm soát chất lượng phải được sử dụng ở mỗi giai đoạn xử lý dữ liệu để đảm bảo rằng tất cả dữ liệu đều đáng tin cậy và được xử lý chính xác.

(2) Tập huấn

Trước khi triển khai nghiên cứu, người đứng đầu trung tâm nghiên cứu sẽ đào tạo các nhà nghiên cứu về kế hoạch nghiên cứu, để giúp họ thống nhất kiến ​​thức, làm quen với các phương pháp và quy trình thu thập và hiểu các yêu cầu đặc biệt của dự án nghiên cứu, tăng tính nhất quán trong thu thập dữ liệu và để đảm bảo độ tin cậy của kết quả nghiên cứu lâm sàng. Đồng thời, các nhà nghiên cứu được yêu cầu thực hiện nghiêm ngặt các quy trình chuẩn (SOP) trong quá trình nghiên cứu nhằm đảm bảo thực hiện các biện pháp kiểm soát chất lượng và cải thiện chất lượng nghiên cứu lâm sàng và mẫu báo cáo ca bệnh.

(3) Các biện pháp cải thiện sự tuân thủ

Các nhà điều tra phải hợp tác và có hiểu biết các đối tượng và hiểu đầy đủ các yêu cầu nghiên cứu.

(4) Theo dõi nghiên cứu lâm sàng

Một chuyên gia thống kê được chỉ định và kiểm tra thường xuyên tại trung tâm nghiên cứu để đảm bảo nội dung, kế hoạch nghiên cứu đều được tuân thủ nghiêm ngặt và dữ liệu gốc được kiểm tra để đảm bảo tính nhất quán trên CRF ( Lưu đồ nghiên cứu lâm sàng).

(5) Kiểm tra trong nghiên cứu

Bộ phận quản lý nghiên cứu lâm sàng và đơn vị chịu trách nhiệm dự án có thể ủy quyền cho các thanh tra viên tiến hành kiểm tra và xác định việc thực hiện nghiên cứu có theo đúng kế hoạch và liệu dữ liệu được báo cáo có phù hợp với hồ sơ tham gia lâm sàng không, liệu dữ liệu được ghi trong mẫu báo cáo trường hợp có giống với dữ liệu của hồ sơ bệnh án hoặc hồ sơ gốc khác hay không. Việc phân tích dữ liệu được thực hiện bởi người không trực tiếp tham gia vào nghiên cứu.

Phân tích thống kê

(1) Phân tích dữ liệu cơ bản

Đối với dữ liệu nhân khẩu học và các giá trị cơ bản: tiền sử bệnh và điều trị cơ bản, để đo lường sự cân bằng của từng nhóm, thử nghiệm so sánh liên tục được sử dụng để so sánh dữ liệu giữa các nhóm. Khi tần số lý thuyết trong bảng 2×2 nhỏ hơn 5, phương pháp Fisher được sử dụng; Dữ liệu phân phối thông thường được so sánh bằng t – test, so sánh giữa các nhóm bằng Wilcoxon Rank Sum. Đánh giá cơ bản đã được thực hiện trên FAS.

(2) Phân tích hiệu quả

So sánh các chỉ số hiệu quả chính: Thời gian phục hồi lâm sàng là một thử nghiệm cấp bậc log. Nếu cần xem xét ảnh hưởng của các yếu tố gây nhiễu thì mô hình nguy cơ theo tỷ lệ Cox có thể được sử dụng. Để so sánh các chỉ số hiệu quả khác, sử dụng t- test hoặc Wilcoxon để so sánh dữ liệu đo lường, và phương pháp Fisher được sử dụng để so sánh sự khác biệt về tỷ lệ giữa các nhóm.

(3) Tỷ lệ âm tính và tốc độ phản ứng bất lợi là các biến phụ thuộc vào các ngày thứ 7, 14 và 21 trong hai nhóm. Nồng độ ổn định đáy là biến độc lập, phân tích hồi quy và phân tích đường cong (ROC). Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ trong máu và hiệu quả lâm sàng và các phản ứng bất lợi.

(4) Phân tích an toàn

Sử dụng phép kiểm Fisher để so sánh tỷ lệ các sự kiện bất lợi trong mỗi nhóm và liệt kê các sự kiện bất lợi xảy ra trong nghiên cứu này; những thay đổi bình thường/bất thường trong kết quả xét nghiệm trong phòng thí nghiệm trước và sau khi nghiên cứu, và mối quan hệ với thuốc thử nghiệm khi có những thay đổi bất thường xảy ra, áp dụng thử nghiệm thống kê khi cần thiết.

Đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm đã được đăng ký theo số đăng ký ChiCTR2000029741 (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49263) vào ngày 11 tháng 2 năm 2020. Vào ngày 10 tháng 2 năm 2020, nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi Ủy ban đạo đức của Cơ sở 5 Bệnh viện Đại học Sun Yat-sen, ZDWY [2020] Lunzi số (K15-1).

Bàn luận

Chloroquine là một 4-aminoquinoline được sử dụng trong lâm sàng từ năm 1944. Ngoài việc được sử dụng như một loại thuốc chống sốt rét, chloroquine còn được sử dụng để điều trị các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, bệnh lupus ban đỏ hệ thống, v.v. Về tính chất vật lý và hóa học, Chloroquine hòa tan trong nước và có tính kiềm yếu. Sau khi vào tế bào, nó có thể tích lũy trong các bào quan có tính axit của tế bào chất như lysosome và mạng Golgi ngược thông qua proton, tăng pH (nồng độ ion hydro), phá hủy cấu trúc và chức năng của các bào quan. Lấy lysosome điển hình của các bào quan có tính axit làm ví dụ, Chloroquine làm trung gian cho sự gia tăng pH của lysosome trong in vivo, để làm giảm sự giải phóng các ion sắt, làm giảm hàm lượng ion sắt trong các tế bào và sau đó can thiệp vào sao chép DNA nội bào (Deoxyribonucleic Acid) và biểu hiện trong tế bào.

Các nghiên cứu trước đây cho thấy, Chloroquine có tác dụng kháng vi-rút thông qua các cơ chế khác nhau. Do chloroquine có thể thay đổi giá trị pH của endosome, nên nó có tác dụng ức chế đáng kể đối với các bệnh nhiễm virut xâm nhập tế bào thông qua con đường nội nhũ, ví dụ như virus gây bệnh bẩm sinh, virus Leukemia và virus Sika. Đồng thời, Chloroquine có thể ảnh hưởng đến sự nhân lên của virus bằng cách ức chế sự biểu hiện gen của virus. Kết quả thí nghiệm in vitro và in vivo đã chỉ ra rằng Chloroquine có thể thay đổi kiểu glycosyl hóa của vỏ bọc HIV gp120 và ức chế sự sao chép của HIV (virus gây suy giảm miễn dịch ở người) trong các tế bào CD4+T. Ngoài ra, Chloroquine cũng hoạt động như một chất ức chế thực bào và can thiệp vào quá trình nhiễm virus và sao chép bằng cách ảnh hưởng đến thực bào. Các thử nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng Chloroquine có thể ức chế hiệu quả quá trình thực bào trong phổi của chuột nhiễm cúm H5N1 và giảm tổn thương biểu mô phế nang. Gần đây, đã có báo cáo rằng Chloroquine có thể ngăn chặn bệnh tự kỷ do virus Sika gây ra, do đó ức chế sự nhân lên của virus và đã được chứng minh trong các thí nghiệm trên chuột rằng Chloroquine có thể cắt đứt lan truyền virus Sika sang chuột con.

Trong nghiên cứu, các chuyên gia được cử đến giám sát tại các trung tâm nghiên cứu. Để đảm bảo tính chính xác của dữ liệu, Epidata 3.1 được sử dụng để kiểm tra dữ liệu kép. Các dữ liệu được nhập và hiệu đính. Đối với các câu hỏi trong mẫu báo cáo trường hợp, quản trị viên dữ liệu sẽ điền chúng vào Bảng câu hỏi xếp hạng dữ liệu (DRQ) và gửi câu hỏi cho nhà nghiên cứu thông qua giám sát lâm sàng. Quản trị viên dữ liệu sẽ hoàn thiện dữ liệu theo phản hồi của nhà nghiên cứu, xác nhận và nhập và cấp lại DRQ nếu cần. Dữ liệu sẽ được khóa sau khi đáp ứng các điều kiện sau: tất cả dữ liệu đã được nhập vào cơ sở dữ liệu và đã được kiểm tra lại; Tất cả các câu hỏi đã được giải quyết. Việc phân tích đã được xác định và đánh giá. Sau khi dữ liệu bị khóa, cơ sở dữ liệu được gửi cho nhà phân tích thống kê để phân tích theo các yêu cầu và hoàn thành báo cáo phân tích thống kê. Những biện pháp này có thể giúp cải thiện độ tin cậy và tính tổng quát của kết quả đánh giá.

Thử nghiệm sẽ được tiến hành bởi các bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm và những người tham gia sẽ được tuyển dụng từ ba bệnh viện tham gia thử nghiệm trên bệnh nhân ngoại trú và nội trú. Mục đích của nghiên cứu là để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Chloroquine phosphate và Lopinavir/Ritonavir ở bệnh nhân mắc COVID-2019 nhẹ/tiêu biểu. Kết quả của nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin và bằng chứng có ý nghĩa khoa học cho thực hành lâm sàng và giúp thiết kế một RCT (Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng) đã được chứng minh và hợp lý.

Nghiên cứu xác nhận sự an toàn và hiệu quả của Chloroquine trong chẩn đoán bệnh nhân COVID-2019 nhẹ/tiêu biểu và đánh giá xem Chloroquine có phải là thuốc kháng vi-rút hay không. Đồng thời, đánh giá mối tương quan giữa nồng độ thuốc, hiệu quả điều trị và các phản ứng bất lợi bằng cách đo nồng độ Chloroquine phosphate trong máu máu bệnh nhân.

Giới hạn của nghiên cứu

Các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát có một số hạn chế về thiết kế nghiên cứu. Thứ nhất, cỡ mẫu tương đối nhỏ và thời gian điều trị ngắn hơn 28 ngày. Không thể ước tính khả năng tái phát sau điều trị. Thứ hai, sinh lý bệnh của bệnh viêm đường hô hấp cấp do chủng mới của virus Corona chưa rõ ràng. Dựa trên kết quả lâm sàng: kết quả CT phổi và tải lượng virus (số bản sao vi rút/1 ml máu), không có chỉ số khách quan để đánh giá hiệu quả điều trị COVID-2019. Cuối cùng là thời gian theo dõi trong nghiên cứu tương đối ngắn. Trước những hạn chế này, chúng tôi sẽ phát triển một phác đồ điều trị và thời gian theo dõi hợp lý hơn để khám phá hiệu quả của Chloroquine ở bệnh nhân mắc COVID-2019.

Thử nghiệm đã được đăng ký theo số đăng ký ChiCTR2000029741 (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49263) vào ngày 11 tháng 2 năm 2020. Vào ngày 10 tháng 2 năm 2020, nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi Ủy ban đạo đức của Cơ sở 5 Bệnh viện Đại học Sun Yat-sen, ZDWY [2020] Lunzi số (K15-1). ID: ZDWY.GRBK.011. Kết quả sẽ được báo cáo vào năm tiếp theo.

Tài liệu tham khảo:Efficacy of Chloroquine and Lopinavir/Ritonavir in mild/general COVID-2019: a prospective, open-label, multicenter randomized controlled clinical study (https://www.researchsquare.com/article/rs-16392/v1)

Biên dịch: PGS.TS. Lê Thành Đồng, ThS.DS. Huỳnh Kha Thảo Hiền